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适用于粒子工程的超临界流体工程

一般原则

尽管在120多年前就发现了超临界流体(SCF)技术,但此技术应用于微粒形成的控制潜力仅仅在过去的十年才被人们意识到。SCF技术已经在其他工业应用的大规模操作中建立起来,包括用于精细化学品和特种化学品的控制反应以及萃取工艺,积累了在小试和大规模加工方面的信心和经验,SCF工艺在满足日益增长的需求方面具有巨大的潜力,然而应用于探索药物和保健产品的微粒性质方面仍然尚未开发。本质上,通过SCF工艺制备的颗粒形成涉及到在超临界流体的温度和压力条件下,将超临界流体作为一种溶剂或一种反溶剂。对于药物而言,在大多数情况下,使用了超临界(SC)二氧化碳,而且由于大多数的治疗药剂在这种液体中具有很低的溶解度,所以,反溶剂是首选方案,因为这种超临界流体(SCF)具有独特的类液体溶剂溶解力,同时具有气体一样的流动传输性质。然而,目前有一种可吸入的一水合物分子处于后期临床试验中,其中,Crystec的两名成员在开发过程中发挥了主导作用。

超临界二氧化碳

当一种流体的温度和压力超过临界值(即临界温度和临界压力)时,其可被定义为超临界流体。在超临界环境下,该SCF(超临界流体)的密度随着压力的增加而增加,包括扩散性在内的其他物理性质也发生变化,但仍然保持气态。

对于制药和卫生保健行业而言,超临界二氧化碳极具吸引力,因为其临界点的温度和压力值是相对温和的且容易达到的(Tc=31.5摄氏度;Pc=75.8 帕),并在各种监管机构里处于GRAS(一般认为安全)状态。此外,纯的超临界二氧化碳易获得,廉价、不易燃,而且不像很多大量用于制备药物粒子的有机溶剂,超临界二氧化碳对环境无害,在加工过程中可以循环使用,而且容易处理。超临界二氧化碳还有其他一些极具吸引力的特性,包括无毒性,不会引起氧化,且其溶剂化特性可通过添加共溶剂来定制。

基于微粒形成的反溶剂SCF(超临界流体)

该基本过程包括在合适的溶剂(如乙醇或丙酮)中制备一种药物的溶液,并将此溶液引入到一个超临界流体环境中,通常是在一个压力容器中的超临界二氧化碳(参见图2)。

在两种流体的雾化作用下,采用一种专有的喷嘴排列方式,快速提取该溶剂至该SCF(超临界流体)中,同时产生所需物料的一种高水平的过饱和状态,在溶剂逐渐减少的过程中,引起固体微粒的快速析出。由于大多数常见的溶剂与超临界二氧化碳完全混溶,任何残留的溶剂很快被提取到超临界流体中,以产生精细的、干燥的微粒产品。该产品被保留在压力容器中,而该超临界溶液(现在的超临界二氧化碳和溶剂)从容器中流出。可以实现溶剂的回收(通过将该超临界二氧化碳恢复到气态),而现在几乎无溶剂的二氧化碳气体可以被回收利用。

微粒特征

人们已经认识到,这种“一步式”的完全封闭的微粒形成过程极具吸引力,其特征是能够提供一种能良好控制物理、化学、结构和表面特征的可控微粒产品。

在许多情况下,可以通过改良加工条件和环境,例如温度、压力和流体流量,来实现这些特征的定向变化。在许多情况下,所产生的微米大小的微粒具有明确的晶体形态,并含有最少量的残余溶剂。此外,也有机会共同引入药监部门批准的配方辅料或其他小分子,例如抗氧化剂,来产生具有均匀药物成分的复合微粒。

Carbon Dioxide Pressure Temperature Phase Diagram

另一个对药物合成有吸引力的特点是,当使用SCFs(超临界流体)进行处理时,由于采用了气态反溶剂过程的热力学控制,可以很容易实现产品各批次内部和各批次之间的显著的一致性。

Supercritical Fluid SCF Apparatus Diagram

设备放大与GMP(药品生产质量管理规范)加工

已演示了在GMP(药品生产质量管理规范)条件下SCF(超临界流体)放大设备的操作过程。此外,Crystec的职员具有国际技术转让的经验,并且拥有一处用于生产临床研究材料的设备。

制药应用

利用这种多功能的平台技术,一系列制药和生物制药材料方面的应用被宣传报道。通过SCF工艺,治疗药剂的结晶工程和微粒设计方面的一系列挑战得以攻克:

  • 微粒形貌控制
  • 生物大分子药品的稳定性
  • 多晶型筛选
  • 改善不溶性药物的性能
  • 吸入治疗
  • 掩味
  • 结晶种子
  • SCF处理的药物微粒中低含量溶剂残留