Biomolecule Concept Image
 

生物大分子的处理

 

越来越多的利用现代生物技术生产出的新型药物(如多肽和蛋白质)都是大分子的。通常,这些生物大分子对温度很敏感,需要冷藏,因此在医院环境之外限制了其广泛使用。此外,许多这些药剂只能通过注射来给药,但不容易溶解。

为了便于制备,首选有利于生产商控制成本,并便于终端用户处理溶液中的一种水溶性蛋白制剂。然而,这些液体制剂的运输成本很高,而且如果不通过冷链运输(也就是冷藏),这些蛋白质很容易变性(通常不可逆)。这是因为搅拌、冷冻、pH值变化和接触界面也会导致蛋白质变性。解决这个难题的实际方法是去除水分,有大量的干燥技术可以用来制备脱水生物医疗药品。每一种方法都有其优点和缺点,现将其总结如下表格中。


 
Biomolecule Drying Technology Table 
 

目前,最常用的干燥技术是冷冻干燥法(也称为冻干法)。然而,该系统中所使用的剪切力和温度,以及漫长而复杂的循环时间,意味着脆弱的生物大分子经常受到破坏,并且由于该过程本身存在的不可逆转的变性,最终结果是在冻干法处理后,其活性水平下降,而且有时会完全失去活性,这种生物大分子也就无法重建其自然状态。从而临床疗效降低,且增加了副作用的风险。即便维持了物理稳定性,蛋白质也可能由于各种化学反应(如水解、脱氨基化作用)而出现降解,这些反应可以通过水的存在予以介导。

Crystec的mSAS技术为冻干法和其他常规干燥工艺提供了一种可行的、便于操作的单一步骤替代方案。该mSAS技术采用温和的加工条件,比如较低的处理温度(40摄氏度),且无剪切力或界面应力。此外,该系统中通常使用的有机溶剂的压力和接触时间已证实不会对众多生物制药产品造成损害。该mSAS过程有利于各种稳定剂、缓冲剂和膨胀剂的使用,以帮助“处理时”和“处理后”的稳定性。

mSAS技术可为生物制药产品开发增加价值的关键领域包括:

  • • 增强所保留的活性水平
  • • 提高重构的便利性
  • • 能够“调节”干燥粉末中剩余的水含量百分比
  • • 室温下稳定的粉末制剂
  • • 有可能提供各种新型给药途径(例如,鼻腔给药或吸入)

mSAS(改良型超临界反溶剂)案例研究

下面的示例案例研究展示了mSAS干燥技术可应用于克服与生物分子处理有关的挑战。

吸入的亮脯利特(leuprolide)

目标产品特征:吸入型亮脯利特(leuprolide)制剂,适用于一种定量吸入器。

结果:这些最终吸入的微粒与一种非优化系统中的静脉推注一样,显示类似的药代动力学特征。生物利用度达到17%+/- 3%,相比之下,同等常规制备的产品的生物利用率仅为8%。

 
 
Biomolecule Scanning Electron Microscope SEM Image

扫描电镜(SEM)图像显示了与一种聚合物共处理的干燥粉末亮脯利特(leuprolide)。这些微粒处于可吸入的大小范围内。

Biomolecule in-vivo Image - Leuprolide

吸入亮脯利特(leuprolide)未优化的制剂,体内测试结果。

 
 

质粒DNA的缓冲液稳定化

目标产品特征: mSAS处理后可保留质粒DNA的超螺旋结构。

结果:对于一些生物药剂而言, pH值较低可能有害,而质粒DNA就是这样的一种分子。以下数据表明,pH值可以在SCF系统内得到控制,从而将对pH值敏感的生物大分子的损伤减到最小。pH值缓冲系统的使用令DNA的活性超螺旋比例从7%上升到了80%。

 
 
Biomolecule DNA Diagram

图形比较表明,pH控制的处理对保留质粒的DNA超螺旋结构方面具有积极影响

Biomolecule DNA Macro structure

代表质粒DNA的宏观结构的示意图。人们认为超螺旋是“活性的”。

 
 

通过mSAS技术生产的稳定胰岛素微粒

目标产品特征:稳定胰岛素微粒,且保留的活性水平可接受

结果:通过mSAS工艺成功制备了胰岛素微粒,同时保留了活性。下面的数据表明,SCF工艺下制备的胰岛素在十二个月之后仍保持稳定,其效力比较理想,且分子量蛋白聚集体(%HMWP)和低聚体(%)含量高。

 
 
Biomolecule Insulin Stability Table