Improving Solubility concept image
 
 

提高溶解度

 

目前,市售和开发过程中的许多药物水溶性差,这是生产有效制剂过程中面临的主要问题。药物的生物利用度与其溶解度存在着千丝万缕的联系。因此,如果药物的溶解度较低,在大多数情况下,它在体内会表现出较差的性能,从而导致了用药剂量需求的增大,而且往往造成更大的患者间差异性。

Crystec的超临界流体(SCF)技术可以应用于克服各种溶解度的难题,从而达到理想的溶解速度,并刺激机体内产生适当的药理反应。采取一系列mSAS技术可以克服的困难包括以下几方面:

  • • 粒径缩小
  • • 微粒形态控制(针对具有大表面积的晶型,比如板状)
  • • 晶型的改良,包括分离“稳定的”亚稳态多晶型
  • • 晶体复合物的形成(包括可放大的共晶体和脂基复合体)
  • • 结晶盐的形成
  • • 非晶型分散体的产生
  • • 环糊精的络合

Crystec的mSAS技术案例研究

本研究的目的是研制出一种难溶性药物微粒,以提高口服溶液生物利用度。目标产品特征(TPP)是在聚合物基质内形成含有该药物的一种非晶形分散体。这种结晶药物本身不溶于水,因此这种方法对于增强溶解度和提供足够的体内生物利用度是必要的。

产品开发

开发产品涉及到:

  • • 确定该活性药物成分(API)是否适用mSAS工艺的可行性研究。
  • • 测试API在超临界二氧化碳中的溶解度。
  • • 不同浓度API与聚合物的兼容性研究。
  • • 在mSAS环境条件下,研究热力学和动力学变量对该API/聚合物产品的影响。
  • • 临界控制参数的评估。
  • • 将工艺技术转移到商业规模的试点工厂。
  • • 通过“粉末X射线衍射”和“热分析”方法,对产物进行分析,以确定该mSAS产品是完全非晶型的。
  • • 加速稳定性研究。
  • • 对API含量进行高效液相色谱法(HPLC)分析。
  • • 体外溶出试验,以确定材料的性能是否符合该产品目标特征(TPP)。
  • • 一项体内药物动力学研究,以确保优化材料的口服生物利用度符合TPP。

产品分析和性能

应用mSAS技术可重复生产一种稳定的非晶型制剂,这种制剂含有正确的活性药物成分(API)比率。这种确定的工艺条件具有热力学稳定性,并且很容易从小试(200毫升)扩大到中试规模(2升)。进而,对各项参数进行优化,以确保每批产品获得高收率。此外,与结晶型药物原料药相比,这种非晶型的超临界流体(SCF)材料的溶出特性明显增强。体内生物利用度研究表明,mSAS制剂符合产品目标特征。

Improved Solubility - Dissolution Graph

胶囊中的超临界流体(SCF)粉末,在pH 1.0溶出介质中的溶出数据表明,这些粉末可迅速进入溶液。当使用API(活性药物成分)和聚合物的一种物理混合物时,HPLC分析表明,在溶出实验中没有任何API进入到溶液中。

Improved Solubility - X-Ray Diffraction XRD trace

该SCF产品的粉末x射线衍射数据表明,它处于非晶型状态(观察到了非晶数据)。

Improved Solubility - in-vivo Analysis

微粒胶囊口服给药后,狗体内SCF粉末的平均血浆浓度与时间的关系曲线(n=3)。