Oral to Inhalable Concept Image
 

口服改吸入

高效率地把一种药物活性成分(API)从吸入给药装置递送到肺部取决于许多参数,包括:

  • • 药物活性成分(API)的特性(例如,微粒大小和粒径分布、聚团的倾向性、药物微粒里的非晶型区、微粒表面的粗糙度)
  • • 产品制剂
  • • 吸入装置和计量系统(胶囊、储层、多剂量装置)
  • • 患者肺功能
  • • 患者使用吸入器的技能

为使药物成功地沉积到肺的深部,理想情况下, 药物微粒应是一个空气动力学形态,且粒径介于1至5微米之间。使用传统“自上而下”的制粉工艺,比如微粉化(也称之为研磨),来制备这样的微米级大小的微粒,会导致微粒表面能高、表面粗糙、并出现不定型,以及晶格受到破坏的问题,从而造成微粒“粘在一起”,导致流动性差以及雾化性能不良。此外,应用此类技术,微粒大小不易控制,也就是说,微粒粒径分布较宽,而这可能导致在吸入给药时,更多药物停留在咽喉后部而被吞咽,或者由于粒径太小,在吸入过程中被随即呼出,无法获得治疗效果。

而Crystec的mSAS技术是一种用于制备可吸入药物粉末的非常有效的新方法。它属于一种“自下而上”的制粉技术,通过结晶的方式从有机溶液中“生成”合适粒径和形貌的微粒,而非机械粉碎和研磨方法。通过mSAS工艺制备的微粒结晶度高,表面光滑,静电小、因此流动性好。由于超临界工艺的特点,制备的药物微粒大小可控,粒径分布窄。这样的药物粉末微粒更容易被递送到肺部深处,达到较高的肺沉积率 。

使用mSAS微粒的另外一个优势是,吸入制剂可以大大简化,因为mSAS技术可实现“微粒级制剂设计”(IPFD)的开发理念 。应用这种mSAS技术和工艺,Crystec团队可以开发出具有特殊性能(例如吸入药粉的的粒径和形貌)的微粒,以充分满足产品目标特性(TPP)。这意味着我们不再需要开发复杂的制剂,以克服使用常规粉末所遇到的难题(比如,阀门润滑剂和悬浮剂的使用)。

Crystec的mSAS技术案例研究

该项目的重点是开发一种可吸入API(活性药物成分),其目标粒径为小于5微米。项目目的为,与微粉化药粉相比,提高药物微粒的肺沉积率。体外试验使用了安德森多阶式撞击器(ACI),即一种人工肺的力学模型。

该产品目标特性(TPP)如下:

  • • 粒径小于5微米,并要求粒径分布窄
  • • 粉末具有良好的流动性和空气动力学性能
  • • 高收率(通常大于90%)
  • • 化学和物理稳定性复合要求
  • • 残留溶剂含量很低,严格符合ICH准则

产品开发

开发该产品涉及了以下步骤:

  • • 确定API是否适用mSAS工艺的可行性研究
  • • 在超临界二氧化碳(scCO2)中,测试该API的溶解度
  • • 评价溶剂系统,以确保产品高产出率、低残余溶剂含量
  • • 研究热力学和动力学变量对该产品的影响
  • • 对重要控制参数进行研究,对溶液饱和度、药物分子结晶成核和晶体生长过程进行微调
  • • 对该产品进行分析,以确定微粒性能、大小和形貌,以及物理和化学稳定性
  • • 开发体外试验方法(安德森多阶式撞击器)和干粉吸入制剂
  • • 产品加速稳定性试验

产品分析和性能

制成了具有空气动力学形貌和目标粒径的药物微粒。最终的干粉吸入制剂包括mSAS粉末和吸入乳糖的混合,并选用了一种简单的非专利的干粉吸入器(DPI)。体外试验表明,此DPI达到了68%的深肺部的肺沉积率 ,而微粉化药粉只能达到26% 。加速稳定性实验(40摄氏度/75%相对湿度,25摄氏度/60%相对湿度)表明,在24个月的时间节点内,该吸入制剂化学性能和物理性能稳定。

Oral to Inhalable - Anderson Cascade Impactor ACI Analysis

对于mSAS(改良型超临界反溶剂)和微粉化物料的ACI(安德森多阶式撞击器)数据:该图左半部分代表口腔、咽喉和上呼吸道的药物沉积;该图的右半部分代表了肺部深处。x轴上的水平箭头表示肺部深处的沉积(在这一区域给药剂量越高,疗效越好)。

Oral to Inhalable - Scanning Electron Microscope SEM Analysis

5000倍放大条件下,对mSAS产品进行扫描电子显微镜图像检测。图像显示,这些晶体表面光滑、未损坏,边缘略圆。

Oral to Inhalable - Sympatec Particle Size Analysis PSA

新帕泰克(Sympatec)激光粒度分析(PSA)数据显示了SCF产品的三个重复批次。图像显示,在可吸入的大小范围内微粒分布窄,而且批次间一致性高。